“在活细胞层面看清楚疾病发生的过程和原因，找到治疗疾病的药物和方法，这就是超分辨显微镜的意义。”

　　1873年，德国物理学家恩斯特·阿贝(Ernst Abbe)提出，光学显微镜受限于光的衍射效应和光学系统的有限孔径，存在分辨率极限，其数值约为200 nm。超分辨显微成像技术的诞生，却打破了这一极限。2014年的诺贝尔化学奖，就授予了三位在超分辨荧光成像技术领域做出突出贡献的科学家，可见该技术之重要性。那么，我国的超分辨显微成像技术发展到什么阶段？主要用于科学研究的超分辨显微成像技术对于人民大众究竟有何意义？带着这些问题，仪器信息网编辑走进北京协同创新研究院超分辨精准诊疗实验室寻求答案。

　　我们本次访谈的对象是北京大学未来技术学院（原北京大学分子医学研究所）陈良怡教授，他带领团队自主研发的HiS-SIM智能超灵敏活细胞超分辨显微镜（以下简称“HiS-SIM显微镜”）曾被评为“2018年中国光学十大进展”。2019年初，陈良怡和同为北京大学教师的毛珩共同成立广州超视计生物科技有限公司（以下简称“广州超视计”），将HiS-SIM显微镜商品化。毛珩作开云彩票为广州超视计首席执行官一同接受了采访。

　　我们的谈话，是从一种叫佩梅病的罕见病开始，患有佩梅病的人通常寿命较短，甚至出生后即死亡。长期以来，佩梅病的不同分型间的发病机制和有效治疗药物筛选是医学研究未解的难题。2018年的一场学术会议上，专注于佩梅病研究的北京大学第一医院儿科教授王静敏听到陈良怡关于自研超分辨率显微镜的报告，似乎看到了新的希望，两个团队随后开展合作，成功通过海森结构光超分辨成像手段揭示了不同临床分型的佩梅病患者的发病机制并筛选出细胞水平上可缓解最严重的细胞表型的化合物胆固醇和姜黄素。

　　超分辨显微技术有多种，如光激活定位显微（PALM）、随机光学重构显微（STORM）、受激发射损耗（STED）和结构光照明（SIM）等，不同的成像技术其优劣势各不相同。在陈良怡看来，实现超分辨活细胞成像对生命科学研究至关重要，在众多超分辨显微技术中，SIM做活细胞成像是最合适的。“单纯从分辨率的角度看，PALM/STORM技术或者电镜早就可以实现更高分辨率的成像，但却不能很好地实现活细胞成像。”

　　陈良怡继续解释道：“北京大学的保安进门会问三个终极哲学问题：你是谁？你从哪里来？你到哪里去？超分辨活细胞成像就是解决这个问题。通过高分辨显微技术对活细胞进行观察，研究人员可以看到蛋白从哪里来、到哪里去、跟谁见了面、它的partner是谁……，根据这些过程可以确定它在何时具有何种功能，而只有在活细胞里观察，才能获取到最大限度的动态信息。”

　　走进实验室，我们看到左边工作台上摆放着一套设计简洁、以黄灰为主色调的HiS-SIM智能超灵敏活细胞超分辨显微镜（以下简称“HiS-SIM显微镜”），旁边的产品手册上这样介绍这台仪器：“HiS-SIM历时2年完成由实验室系统到工程样机再到预售产品的全通路研发，是现有成像灵敏度和分辨率最高的商用超分辨率显微镜。”下面是主要技术参数：

　　据毛珩介绍，HiS-SIM超灵敏活细胞超分辨显微镜硬件已经完成升级，而软件在经历了1500多个版本升级后也基本完成。“因为第一阶段的定位是面向全国最重要的成像平台，所以仪器要有足够的功能模块和容差性。过去一年，仪器不断有新的功能加进去，经过疯狂的内测，形成测试用例。追求稳定性，是产品推出一年后才正式启动销售的原因。”

　　目前超视计的商业化超分辨显微镜已经实现了多台销售，也有多家高校和科研院所在联系试用，有些研究人员利用这项技术已经做出了不错的成果，发表了数十篇文章。对于他们而言，产业化的道路已经迈出了很大一步。在回答国产超分辨显微镜何时能够实现国产替代这个问题时，陈良怡十分自信地说：“我们认为我们的技术已经比国外更好了，但需要练好内功，保持产品稳定性，最终让所有人认可，我们希望在一年内实现。”

　　目前，国内做高端光学显微镜的团队有很多，如中科院生物物理所、中科院苏州医工所、西安交大等许多科研单位都在进行高端显微镜的研究以及转化工作，广州和深圳等地还有很多光学仪器的初创企业。陈良怡认为：“国内高端显微镜的发展趋势很好，这也是国家所需，国家需要把科研成果写在祖国的大地上。但是无论国内有多少人在做，只有做出的产品用户使用后觉得好，愿意花钱去买，才算国产高端显微镜取得成功。就超分辨显微镜而言，这个市场像是一个“竞技场”，国产厂商竞争的舞台不应该只设定在国内，而是要去对标‘四大家’（蔡司、徕卡、奥林巴斯和尼康）。”

　　同时，陈良怡也讲述了目前国产化的困境。他讲到：“国产高端显微技术发展势头虽好，但也面临重重困难，发展国产高端仪器不仅仅是技术本身的问题，还有用户认知的问题和进口品牌对国产先进技术密切跟进的问题等，可谓‘前有悬崖，后有追兵’。国产高端显微镜企业从初创到有一定规模，这个过程不会一帆风顺。但在当前国家所面临的形势下，即使困难，我们还是要做产业化这件事，国家出台的国产替代政策对我们会有一定的帮助，但是最终是否可以持续发展壮大还是要靠自己。”

　　毛珩介绍了目前国产核心零部件生产制造商存在的问题。他讲到：“国内零部件的生产制造商常年为国外的仪器公司做代工，所以他们有能力做这件事情，但只是有能力，想要替代进口他们还缺‘两头’：上头设计和下头检测。而这两头恰好是我们能做的，接下来我们将深入参与核心零部件的制造，负责设计和检测，再按照难易程度逐年增加国产零部件的占比。”

　　“国内厂商很愿意这样做，原因是他们目前或正在为国外企业代工，或大批量生产精度不高的产品，价格都很低。如果来生产生物医学成像高端仪器的零部件，虽然量不大，但利润很高，对他们来说是很好的选择。目前我们跟国产厂商还处于一起慢慢磨合的状态，长线上我们希望国内厂家能够做起来。”陈良怡补充道。

　　仪器是核心，如果国产超分辨显微镜能够做好，就能够牵引核心零部件的发展，逐渐建设产业链，最后形成超分辨显微镜的制造生态。

　　近些年来，国家出台多项对高新技术的支持政策，“十四五”规划中也强调了科技创新的战略意义。在陈良怡看来，国家的支持政策给像超分辨显微镜这样的国产高端仪器带来了机遇。主要体现在两个方面：第一是国家有系统的机制支持这样的项目，还会有一定的资金支持；第二，会促进更多国家或地方政府主导牵头的相关产业基金支持。“因为这个市场还太小，目前投资人不愿意进来，如果完全依靠市场机制，我们这样的初创型高新技术企业很难存活，所以国家政策支持对于高新技术企业来说至关重要。”陈良怡坦言。

　　陈良怡所在的北京大学分子医学研究所，刚刚更名为北京大学未来技术学院，学院的理念是希望大家研究成果最后是能够被用上的，这样的环境促使院里的老师们去思考研究成果转化的事情。“做PI其实挺好，有很多人来寻求合作，发文章也利于评职称，但这意义不大。”陈良怡讲到，“为什么要做产业化？因为我们做的技术真的非常好，希望更多的人来用，产业化才是最高效的路径。”

　　第一个层面是国家的支持，包括政策和资金。第二个层面是企业的自我的高要求，企业要对国家和投资人的钱负责，做国产高端仪器，不能只要求填补国内空白，而是要做到可与国际顶尖产品竞争的水平，要付出足够的成本和代价把每一个环节做好。第三个层面是用户的体谅，因为高端仪器并非走量的产品，不可能便宜50万就可以多卖10台，如果用户一开始期望国产仪器是便宜货，仪器企业为了价格优势用较差的器件，结果器件出了问题了，用户认为国产的果然不好而不再购买，陷入这样的负循环，国产仪器永远也做不好。

　　后记：陈良怡戏言，超分辨显微镜研究和产业化是一个“大坑”，然而“入坑”后的他，却踏踏实实走过每一步。技术研发，他追求先进性和现实意义；转化产品，他追求稳定性和用户友好。采访结束时，陈良怡显露出些许疲态，或许是大学教授和创业者的双重身份占据了他太多精力，从决定产业化的那一刻起，就开始不停地奔波。可即便如此，我们依然能从到他满怀激情的介绍中感受到他对自己正在做的事业有着无限的热情和信心。

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